Фамилия Лупаев образована от прозвища или нецерковного имени Лупай. В основе лежит древнерусский глагол «лупать» — хлестать, стегать, бить, а также сдирать кору, шелушить. Скорее всего, прозвище Лупай дали человеку с резким, вспыльчивым нравом, который мог «отлупить» обидчика, или же тому, кто занимался грубой работой, связанной с обдиранием коры, лущением зерна.

Модель образования типична для восточнославянских фамилий: суффикс -ев присоединялся к основе на -ай, указывая на принадлежность «сын Лупая». В документах XV–XVII веков встречаются прозвища Лупа, Лупан, Лупач, а фамилия Лупаев фиксируется в переписях населения южнорусских регионов, особенно в бывших Курской и Воронежской губерниях. Там слово «лупать» дольше сохранялось в говорах.

Иногда фамилию пытаются связать с украинским «луп» (обувь) или диалектным «лупа» (глаз), но эти версии менее убедительны: суффикс -ай в прозвищах чаще указывает на деятеля по действию, а не на предмет. По сословному происхождению Лупаевы в основном крестьяне и однодворцы, реже — мещане. Написание фамилии устойчиво, варианты вроде Лупаевский встречаются крайне редко и, вероятно, возникли при переезде в другие регионы.