Фамилия Лупаенко — характерный пример украинской модели фамилий на -енко. Этот суффикс в XVI-XVIII веках в Поднепровье, на Слобожанщине и Левобережье означал «сын» или «потомок», то есть первоначально Лупаенко — это «сын Лупая». В основе фамилии лежит прозвище Лупай, которое могло возникнуть от глагола «лупать» — в украинском языке это слово имеет значение «смотреть, таращить глаза, хлопать глазами». Так могли прозвать человека с выразительным, пристальным взглядом или же того, кто часто моргал, щурился.

Версия с «лупить» (бить, колотить) менее вероятна: для производных фамилий от этого корня чаще встречаются формы Лупенко, Лупанов, Лупач. А вот связь с именем Лука через уменьшительную форму Лупа (Лупай) вполне возможна — в украинской народной традиции имена нередко усекали и добавляли суффиксы. Сравните: Лукьян — Лукьяненко, но и просто Лупа — Лупаенко.

Географически фамилия Лупаенко тяготеет к центральным и восточным областям Украины: Полтавщина, Черниговщина, Сумщина. В России она встречается реже и чаще всего у потомков переселенцев с Украины времён освоения Кубани и Новороссии. В сословном плане носители фамилии в XIX веке были преимущественно казаками или крестьянами. Любопытно, что в реестре Запорожского войска середины XVIII века встречаются схожие прозвища (Лупай, Лупатый), что косвенно подтверждает казацкое происхождение многих семей с этой фамилией.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, Лупаенко стоит особняком: более распространённые Лупанов и Лупачёв — русские по суффиксу, а Лупашко (с западноукраинским суффиксом -шко) — из Галичины. Лупаенко же — типичное дитя левобережной Украины, где модель на -енко стала главным фамильным маркером.