Фамилия Лупаненко — характерный пример восточнославянской фамилии, созданной по украинской модели. Суффикс -енко, означающий «сын» или «потомок», прямо указывает на происхождение: Лупаненко — это «сын Лупана». В XVII–XVIII веках такая модель была особенно распространена на землях современной Центральной и Левобережной Украины, поэтому основная масса носителей фамилии исторически связана именно с этим регионом.

Основа фамилии — прозвище или неканоническое имя Лупан. Его происхождение неоднозначно, и здесь стоит разобрать две основные версии. Первая, самая прямая: Лупан — производное от глагола «лупить» (бить, колотить, а также сдирать кору или кожу). В этом случае прозвище мог получить человек с крутым нравом, скорый на расправу, либо, наоборот, тот, кто часто попадал под горячую руку. Вторая версия связывает основу с диалектным словом «лупан» — так в некоторых говорах называли человека с выпученными, «лупатыми» глазами (от глагола «лупать» — хлопать глазами, таращиться). Оба значения — и «драчун», и «пучеглазый» — вполне могли закрепиться как бытовое прозвище, которое затем перешло в фамилию.

В ономастическом словаре Бориса Унбегауна фамилия Лупаненко не выделяется отдельно, но логика её образования полностью укладывается в описанную им модель украинских фамилий на -енко. Интересно, что существует и русский аналог с тем же корнем — фамилия Лупанов, образованная с помощью суффикса -ов. Сравнение этих двух форм наглядно показывает разницу в словообразовательных традициях: на юге и востоке Украины доминировал суффикс -енко, в то время как в великорусских землях предпочитали притяжательные суффиксы -ов/-ев.

Сословная принадлежность первых Лупаненко, скорее всего, была крестьянской или казацкой. В реестрах Войска Запорожского и метрических книгах Полтавской, Черниговской и Харьковской губерний фамилия встречается с XVIII века, но массово фиксируется уже в XIX столетии, когда украинские фамилии на -енко окончательно закрепились и перестали быть исключительно «сыновьими» именованиями. Спорных гипотез, связывающих фамилию с румынским «луп» (волк), можно не рассматривать всерьёз: для украинской антропонимии такой корень нетипичен, а произносительное и смысловое расхождение делает эту версию надуманной.