Фамилия Лупанин — одна из тех, что хранит память о прозвище, данном предку за внешность или манеру смотреть на мир. Её основа — древнерусское слово «лупа», которое в разных говорах означало «глаз», «глазище» или «выпученный глаз». Отсюда же и глагол «лупать» — таращиться, пялиться. Человека с большими, навыкате глазами или с пристальным, немигающим взглядом в народе могли прозвать Лупой, а его потомки стали Лупаниными.

Суффикс -ин указывает на типичную восточнославянскую модель образования фамилий от прозвищ или личных имён, оканчивающихся на -а/-я. В этом смысле Лупанин стоит в одном ряду с такими фамилиями, как Глазанин, Губанин или Шевелин. Слово «лупа» не стоит путать с украинским «лупа» — «лупа», хотя оба слова звучат похоже; в русских говорах «лупа» — именно глаз или выпуклость. Встречается и диалектное «лупан» — тот, кто лупает глазами, зевака.

В псковских и новгородских говорах слово «лупа» бытовало также в значении «лысина» или «плешь» — по аналогии с блестящей, выпуклой поверхностью. Поэтому у фамилии может быть и второе, менее очевидное толкование: прозвище Лупа могли дать лысому человеку. Однако первая версия — от глаз — встречается в ономастических словарях чаще. Фамилия Лупанин не относится к числу распространённых, но встречается в центральных и северо-западных регионах России, особенно в бывших новгородских землях, где такие прозвища фиксировались ещё в XV–XVI веках.

Социальный состав носителей фамилии был разнородным. В переписных книгах и ревизских сказках Лупанины попадаются и среди крестьян, и среди посадских людей. Никаких дворянских родов с этой фамилией не известно — она осталась в народной среде, что типично для прозвищных фамилий без патронимического суффикса -ов/-ев. Написание фамилии устойчивое, без вариантов вроде Лупанов или Лупанков, хотя однокоренные фамилии (Лупанов, Лупановский) существуют и указывают на ту же основу, но с разными моделями образования.