Фамилия Лупанина образована по одной из самых распространённых в русском языке моделей — с помощью суффикса -ин, который указывает на принадлежность. Если отбросить окончание, основа «Лупанин» говорит о том, что фамилия произошла от прозвища или имени Лупана. А оно, в свою очередь, является производной формой от одного из двух корней.

Наиболее вероятная версия — от глагола «лупить». В русских говорах слово «лупа» имело несколько значений: так называли либо ободранную кору, либо нечто отбитое, отколотое. Однако чаще всего прозвище Лупана давали человеку драчливому, скорому на расправу, тому, кто «лупит» обидчиков. Могли так назвать и просто задиристого парня, и даже ребёнка, который постоянно колотил игрушки. Менее распространённая, но возможная версия — связь с диалектным «лупан» (глаз, бельмо на глазу) или с украинским «лупатий» (пучеглазый, глазастый). Но в этом случае прозвище скорее звучало бы как Лупатый или Лупан, а не Лупана. Поэтому версия с «лупить» выглядит убедительнее.

Суффикс -ин в фамилии Лупанина — типичный притяжательный формант. Он отвечает на вопрос «чей?»: сын Лупаны — Лупанин. Женская форма фамилии (Лупанина) закрепилась в документах как вариант от мужской фамилии мужа или отца. Такие фамилии на -ин особенно характерны для северных и центральных областей России, где прозвищные именования были в ходу до XVII века.

Фамилия не относится к числу древних дворянских или княжеских — её основа слишком прозрачна и бытовала в простонародной среде. Скорее всего, предки носителей фамилии были крестьянами или посадскими людьми, получившими фамилию не по родословной, а по уличному прозвищу. Встречаются однокоренные фамилии — Лупанов, Лупановский, Лупанин — все они восходят к тому же корню, но различаются суффиксами, что указывает на разные регионы и эпохи оформления фамилий.

Сегодня фамилия Лупанина не слишком распространена, но её носители встречаются в Поволжье, на Урале и в Сибири — в тех местах, куда в XVIII–XIX веках переселялись крестьяне из центральных губерний.