Фамилия Лупандина — женская форма, а её основа — мужское прозвище или нецерковное имя Лупанда (реже Лупандя). Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — «сын Лупанды» или «вдова Лупанды». В русской традиции фамилии на -ин образовывали от основ, оканчивающихся на -а/-я, поэтому Лупандина, а не Лупандов.

Сам корень луп- многозначен, и ономасты обычно сходятся на двух основных версиях, не противоречащих друг другу.

Первая и самая вероятная версия — профессиональное прозвище. Глагол «лупить» в старорусском языке означал «сдирать шкуру, кору, кожуру». Лупанда — это тот, кто занимался выделкой шкур, скорняк. В говорах у глагола было и переносное значение — «драть три шкуры», то есть брать непомерно дорого. Поэтому прозвище могло закрепиться за торговцем, который заламывал цены. Менее очевидный, но тоже возможный бытовой оттенок того же глагола — «лупить» в смысле «жадно есть»: так могли прозвать любителя плотно и сытно поесть.

Вторая версия связана с внешностью. В диалектах бытовало слово «лупастый» — глазастый, пучеглазый. Человека с большими, навыкате глазами или того, кто часто моргал, могли дразнить Лупастым, а ласкательно или уничижительно — Лупанда. Эта версия менее популярна в словарях, но имеет под собой реальную лексическую основу: в тех же говорах «лупить глаза» означает «таращиться».

Существует также гипотеза, возводящая прозвище к каноническому имени Луп (от лат. lupus — «волк»), которое встречалось в святцах. Якобы от уменьшительной формы Лупанда пошла фамилия. Однако эта версия выглядит натянутой: имя Луп было редким, а его просторечные формы обычно оканчивались на -аш или -уша (Лупаш, Лупушка), а не на -анда. Прямой связи с волком здесь, скорее всего, нет — это народное переосмысление уже готового прозвища.

В целом, фамилия Лупандина — типичный пример «прозвищной» фамилии, где за основу взято яркое бытовое или профессиональное прозвище. Её носитель в XVI–XVII веках с наибольшей вероятностью был либо скорняком, либо человеком, известным своим неумеренным аппетитом или цепким взглядом.