Фамилия Лупаина — редкий и морфологически примечательный случай среди русских фамилий. Она образована по типичной модели притяжательного прилагательного с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: «чей?» — Лупаин, женская форма — Лупаина. Основа здесь — прозвище или имя Лупай, которое само по себе почти не встречается в современных документах, но хорошо восстанавливается по диалектной лексике.

Корень «луп-» в русских говорах многозначен. Чаще всего он связан с глаголом «лупить» — бить, сечь, а также снимать кору, шелуху. Отсюда прозвище Лупай могли дать человеку драчливому, скорому на расправу, либо, наоборот, тому, кто занимался обдиркой коры, луба (например, для плетения лаптей). В северных и сибирских говорах «лупай» — это ещё и насмешливое прозвище того, кто таращит глаза (от «лупать» — хлопать глазами, смотреть бессмысленно). Таким образом, фамилия могла возникнуть из разных, подчас противоположных, характеристик: от «драчуна» до «разини».

Суффикс -ин в фамилии Лупаина указывает на её происхождение от прозвища, оканчивающегося на -а/-я, что характерно для северных и центральных областей России. Географически такие фамилии чаще встречаются в бывших новгородских и вятских землях, где была распространена модель «прозвище + ин». Сравните с однокоренными: Лупанов (от Лупан) или Лупачёв (от Лупач) — они показывают другую суффиксальную историю, но тот же корень.

Интересно, что фамилия Лупаина не имеет отношения к украинской фамилии Лупай, где ударение часто падает на последний слог (Лупа́й), а основа связана с глаголом «лупати» — чистить, снимать кожуру. В русском варианте ударение, скорее всего, падает на второй слог: Лупа́ина, что подтверждает её происхождение от личного прозвища.

Сведений о дворянском или крестьянском статусе носителей фамилии в открытых источниках практически нет — это редкая фамилия, не попавшая в массовые ревизские сказки центральных губерний. Скорее всего, её носили крестьяне или посадские люди из отдалённых районов, где прозвища сохранялись дольше и легче переходили в фамилии.