Фамилия Лупашьна — редкий случай, когда написание подсказывает и географию, и модель образования. Вопреки ожиданию, это не женская форма от мужской фамилии (как, например, Лупашин — Лупашина), а исходная, «мужская» фамилия, застывшая в родительном падеже. Суффикс -на указывает на севернорусский тип фамилий, распространённый в Архангельской, Вологодской, Вятской губерниях и в Сибири, куда переселенцы унесли этот говор. Если бы фамилия оканчивалась на -ин (Лупашин), она означала бы «сын Лупаши»; окончание -на (Лупашьна) — это краткое притяжательное прилагательное, отвечающее на вопрос «чей?»: «чей сын?» — «Лупашьна», то есть «сын Лупаши».

Основа фамилии — прозвище или неканоническое имя Лупаша. В русских говорах слово «лупа» имело два основных значения: «глаз» (от глагола «лупить» — смотреть, таращиться) и «лысина» или «проплешина» (от «лупить» — обдирать кору, делать лысым). Соответственно, Лупашой могли прозвать человека с большими, выпуклыми глазами, с бельмом на глазу или, наоборот, лысого, плешивого. В ономастике известна фамилия Лупачёв (от того же корня), а также прозвище Лупало — «тот, кто лупит глаза». Версия с «лысиной» тоже имеет вес: в архангельских говорах «лупа» — это ободранное место, плешь. Таким образом, предок носителя фамилии Лупашьна получил прозвище по яркой внешней примете — либо по глазам, либо по отсутствию волос.

Важно отметить, что фамилия почти наверняка недворянская. Формы на -на (-ых, -их) в массе своей принадлежали крестьянам и посадским людям Русского Севера, где фамилии закрепились раньше, чем в центральных губерниях, но без сословных привилегий. В метрических книгах Вологодской и Архангельской губерний XIX века встречаются крестьяне с фамилией Лупашьин (с двойным «и»), что указывает на ту же основу, но с другим суффиксом. Вариант Лупашьна — более архаичный, сохранивший старую форму притяжательности.

С точки зрения ударения, логично ставить его на первый слог: Лýпашьна, хотя в живой речи под влиянием аканья может смещаться. Из-за редкости фамилии её носители часто сталкиваются с искажениями при записи: путают с Лупашина, дописывают окончание -ов или заменяют на более привычное Лупашов. В действительности Лупашьна — уникальный маркер северного происхождения, сохранивший в себе и говор, и бытовую наблюдательность предков, которые давали прозвища по самому заметному признаку.