Фамилия Лупашин — хороший пример того, как простое прозвище, данное по внешности или повадке, закрепилось в роду и дошло до наших дней. В её основе лежит древнерусское слово «лупа» — так в говорах называли человека с большими, навыкате или просто широко раскрытыми глазами. Прозвище Лупа, а также его варианты Лупан, Лупач, были распространены на Руси: в старинных документах упоминаются, например, крестьянин Лупа из новгородских земель (XV век) или Лупач Игнатьев, псковский боярин (XVI век). Со временем прозвище дало начало целому семейству фамилий: Лупанов, Лупачёв, Лупандин, и, конечно, Лупашин.

Суффикс «-ин» в фамилии Лупашин указывает на принадлежность: «чей сын?» — Лупашин, то есть сын Лупаша. А Лупаш — это уменьшительно-ласкательная или, наоборот, уничижительная форма от того же прозвища Лупа. Такая модель образования (основа на -а + суффикс -ш- + -ин) встречается в русских фамилиях нечасто, но вполне закономерна: подобным образом возникли, скажем, Галашин (от Галаша, производного от Галактион) или Парашин. Таким образом, Лупашин буквально означает «маленький Лупа» или «сын Лупаша».

В отличие от многих фамилий, где спорят о двух-трёх возможных корнях, здесь версия с прозвищем по глазам — основная и наиболее правдоподобная. Альтернативные объяснения, вроде связи с глаголом «лупить» (бить, сдирать кору), для фамилии с суффиксом «-ин» маловероятны: они обычно дают формы вроде Лупилов или Лупаков. Поэтому с высокой долей уверенности можно сказать, что предок носителя фамилии Лупашин был человеком с приметными, выразительными глазами — возможно, «пучеглазым» или просто очень внимательным, зорким.

Сословная принадлежность у этой фамилии не закреплена: Лупашины встречались и среди крестьян, и среди посадских людей. Географически фамилия тяготеет к северным и центральным областям России — там, где слово «лупа» было в ходу, в частности, в архангельских, вятских и костромских говорах. Встречается она нечасто, но не является и исчезающе редкой.