Фамилия Лупашко образована от прозвища Лупаш, и у этого прозвища — целый веер возможных значений. Самая очевидная версия отталкивается от глагола «лупить». В зависимости от контекста, Лупашем могли назвать человека с разными, порой противоположными, чертами: буяна и драчуна (лупить — бить), плута и обиралу (лупить — обдирать, грабить) или же просто любителя плотно и жадно поесть (в диалектах «лупить» означало «есть неумеренно»). Такая многозначность делает прозвище ёмким: оно могло закрепиться за разными людьми в разных говорах.

Другая версия связывает прозвище с внешностью. От прилагательного «лупастый» — глазастый, пучеглазый — Лупашем называли человека с выразительными, широко раскрытыми глазами или того, кто часто моргает. Это объяснение не менее убедительно, чем «драчливое», и опирается на живую диалектную лексику.

Менее вероятна, но любопытна версия, возводящая прозвище к редкому каноническому имени Луп (от латинского lupus — «волк»). В этом случае Лупаш — просторечная, уменьшительная форма имени, которая со временем вытеснила полное имя и в быту, и в документах. Однако для фамилий на -ко, типичных для украинской и белорусской традиции, более характерна модель, где суффикс -ко присоединяется к основе прозвища, а не к имени. Именно поэтому версия с прозвищем от «лупить» или «лупастый» выглядит предпочтительнее: фамилия Лупашко — это буквально «сын или потомок Лупаша», где Лупаш — исходное уличное прозвище предка.