Фамилия Лупашковы — редкий пример, где суффикс и корень спорят друг с другом за первенство. На первый взгляд, перед нами типичная модель на -ов: основа Лупашк- плюс патронимический суффикс. Но если приглядеться, суффикс -ашк- в русских фамилиях встречается нечасто. Обычно он указывает на уменьшительно-пренебрежительную форму личного имени или прозвища. То есть Лупашко — это не полное имя, а скорее домашнее, бытовое обращение к человеку, которого звали Лупа, Луп или, что вероятнее, Лупан.

Самая распространённая версия связывает корень с диалектным глаголом «лупать» — хлопать глазами, таращиться, смотреть не мигая. В южнорусских и украинских говорах «лупа» — это человек с выпученными глазами или тот, кто постоянно щурится. Прозвище Лупашко могли дать ребёнку или взрослому с такой манерой смотреть. Менее убедительна гипотеза о связи с именем Лука (через форму Лупа — Лупка — Лупаш), так как для этого есть более типичные суффиксы: Лукин, Лукашов. Форма Лупашко скорее указывает на самостоятельное прозвище, а не на крестильное имя.

Географически фамилия Лупашковы тяготеет к югу России и востоку Украины. В документах XVII–XVIII веков встречаются казаки с прозвищем Лупашко в слободских полках (нынешние Белгородская, Воронежская, Харьковская области). Там же, в среде служилых людей, фамилия и закрепилась. В отличие от распространённых дворянских фамилий, Лупашковы — это, скорее всего, потомки однодворцев или казаков, которые получили фамилию по уличному прозвищу предка.

Стоит отметить, что ударение в фамилии плавающее. В разных ветвях рода произносят и Лупашкóвы, и Лупáшковы. Второй вариант, с ударением на первый слог корня, ближе к исходному прозвищу, где «луп» — корень, а «ашк» — суффикс. Первый вариант (на окончание) — более поздний, под влиянием общего правила для фамилий на -ов.