Фамилия Лупахин образована от прозвища или нецерковного имени Лупаха. В её основе лежит древнерусское слово «лупа», которое имело два основных значения. Первое — «лысина», «плешь», отсюда «лупатый» — лысый, плешивый человек. Второе, менее очевидное, но распространённое в северных и сибирских говорах, — «хитрец», «пройдоха», «лукавый человек». Соответственно, Лупахой могли прозвать либо человека с заметной лысиной, либо того, кто отличался изворотливостью и хитростью. Суффикс -ах(а) в русских прозвищах типичен для экспрессивной, часто просторечной оценки: ср. Гуляха, Вертяха, Булдаха. Такая модель характерна для севернорусских и сибирских территорий, где прозвища на -аха были особенно употребительны.

Фамилия образована по стандартной патронимической модели: Лупаха + -ин, то есть «сын Лупахи». Суффикс -ин указывает на принадлежность к роду, как в фамилиях Пушкин, Репин, Ильин. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще встречаются в центральных и южных областях, фамилии на -ин более характерны для севера и северо-востока Руси. Это косвенно подтверждает, что корни рода Лупахиных могут лежать в Архангельской, Вологодской или Вятской губерниях, где прозвища на -аха фиксируются в документах XVI–XVII веков.

В ономастических справочниках фамилия Лупахин встречается нечасто, что говорит о её относительной редкости. Она не относится к числу дворянских или купеческих фамилий, попавших в «Бархатную книгу» или родословные сборники. Скорее всего, предки Лупахиных были крестьянами или посадскими людьми, а сама фамилия закрепилась в одном или нескольких локальных гнёздах. Интересно, что однокоренные фамилии — Лупанов, Лупачёв, Лупарев — образованы от тех же корней, но с разными суффиксами, что указывает на разные варианты прозвищ, бытовавших в разных говорах. Лупахин — один из таких вариантов, сохранивший архаичную словообразовательную модель.