Фамилия Макропуло — редкий случай в русском ономастиконе. Её происхождение почти наверняка греческое, а не славянское, что сразу выделяет её из массы фамилий на -ов, -ев или -ин. Основа фамилии — греческое слово μακρός (макрос), то есть «длинный», «большой», «дальний». Вторая часть — окончание -πουλος (-пулос), которое в греческом языке образует фамилии со значением «сын кого-то» или «принадлежащий к роду». Таким образом, Макропуло — это «сын длинного» или, что вероятнее, «сын человека по прозвищу Длинный». Прозвище могло указывать на высокий рост, долгие руки или даже на некий географический признак — например, человека, жившего на длинной улице или у дальнего поля.

Фамилия пришла в Россию вместе с греческими переселенцами. Основной путь — через греческие диаспоры в Причерноморье, особенно в Одессе, Мариуполе, Таганроге и Крыму. В XIX — начале XX века многие греки бежали из Османской империи в Российскую империю, оседали в городах и занимались торговлей, судоходством, ремёслами. Макропуло — типичная фамилия для понтийских греков (понтийцев), выходцев с южного побережья Чёрного моря. Встречается также в среде греков-урумов (тюркоязычных греков) Приазовья, но там чаще встречаются варианты с другим окончанием.

Интересная деталь: в русском языке фамилия не склоняется, если принадлежит мужчине или женщине, что тоже указывает на её иноязычное происхождение. В греческом оригинале она звучала бы как «Макропулос», но при адаптации в русской среде конечное «с» отпало — так же, как это произошло с фамилиями Демопуло, Пападопуло и другими. Встречаются и варианты написания: Макропуло, Макропулос, реже Макропулов (последнее — уже под влиянием русской модели). Если предок носителя фамилии был священником или учителем, то, скорее всего, он происходил из зажиточной или образованной греческой семьи, так как многие греки в Российской империи держались общинно и сохраняли свой язык и традиции.