Фамилия Макрушен выделяется на фоне более привычных Макров, Макрушиных и Макрушкиных. Её основа — «макр-» — имеет два разных объяснения, и выбор между ними зависит от того, в какой среде фамилия возникла.

Наиболее вероятная версия ведёт к украинскому или южнорусскому прозвищу Макруша. В этих говорах «макруша» — не только мокрая, сырая погода или топкое место, но и человек, который часто мокнет, промокает, либо тот, кто живёт у воды, на болотистой почве. Прозвище давали по бытовой черте или по месту жительства. Суффикс «-ен» в окончании фамилии — это нестандартная, редкая модель. Обычно от прозвища Макруша образовывали фамилию Макрушин (с суффиксом «-ин»), но в украинской и белорусской традиции встречается форма на «-ен»: Макрушен. Она означает «сын Макруши» или «принадлежащий Макруше». Такое окончание характерно для западнорусских и украинских земель, что сужает географию фамилии.

Вторая версия, менее бытовая, но возможная: связь с греческим корнем «макр-» (длинный, большой). Однако в русской ономастике фамилии от греческих основ в чистом виде редки и обычно возникали в среде духовенства (например, Макров, Макриди). Форма Макрушен для семинарской фамилии нетипична — у неё скорее прозвищное, народное звучание. Поэтому версия с «мокрым» прозвищем убедительнее.

Сословная принадлежность не прослеживается: Макрушены могли быть и крестьянами, и мещанами. Важно другое: фамилия сохранила архаичный суффикс, который в центральной России вытеснялся стандартными «-ов» и «-ин». Это говорит о том, что предки жили на периферии русского ареала — скорее всего, на территории современной Украины, в Беларуси или в пограничных с ними областях России (Брянщина, Смоленщина, Курщина). В письменных источниках фамилия встречается с XIX века, но массовой не стала — это редкая, локальная фамилия, не размноженная через дворянские роды или крупные переселения.