Фамилия Макрушина образована от прозвища или мирского имени Макруша. В основе, скорее всего, лежит прилагательное «мокрый»: Макрушей в старину могли прозвать ребёнка, который часто ходил мокрым, или взрослого, жившего на сыром месте у болота. Написание с буквой «а» в первом слоге (Макруша вместо Мокруша) — следствие акающего говора, распространённого в южных и центральных русских землях.

Существует и другая версия, хотя она менее правдоподобна. Согласно ей, Макруша — это просторечная форма нецерковного имени Макрида. Это имя связывают с древним обрядом жертвоприношения богине Мокоши, который называли «мокриды» или «макриды». Однако языческие корни здесь спорны, а связь с реальным именем Макрида в быту была редкой. Поэтому первая версия — от прямого прозвища по признаку сырости — выглядит убедительнее.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Макрушины — это потомки человека по имени или прозвищу Макруша. Фамилия довольно редкая, её географическое распространение невелико, что типично для прозвищ, привязанных к конкретной местности или бытовой черте. В отличие от распространённых фамилий на -ов/-ев, модель на -ин чаще встречалась в северных и центральных областях России, что косвенно подтверждает связь с говорами, где «аканье» было нормой.