Фамилия Мамойлов происходит от прозвища Мамойло. В основе лежит белорусское диалектное слово «мамойла» — так говорили о человеке, который не любит много говорить. Скорее всего, прозвище отражало характер: молчаливый, застенчивый, задумчивый. Со временем это именование закрепилось как фамильное, и потомки человека по прозвищу Мамойло стали Мамойловыми.

Фамилия образована по стандартной восточнославянской модели: к основе на -о добавляется суффикс -ов, указывающий на принадлежность («чей?»). Такая же схема работает в фамилиях Данилов (от Данило), Михайлов (от Михайло). Суффикс -ов типичен для русских, украинских и белорусских фамилий, что подтверждает и белорусское происхождение самого прозвища.

Стоит обратить внимание на редкий корень. Фамилии с основой «мамойл-» встречаются нечасто, что делает её ценной для этимологов. Если сравнивать с более распространёнными однокоренными — например, Мамаев (от тюркского имени Мамай) или Молчанов (от прозвища Молчун), — Мамойлов стоит особняком: его смысл не в отсутствии речи вообще, а в нежелании говорить лишнего, возможно, в избирательной молчаливости.

Географически фамилия тяготеет к западным регионам бывшей Российской империи: Беларуси, Смоленщине, Брянщине. В переписях XIX века носители фамилии чаще всего числились крестьянами или мещанами, что типично для прозвищных фамилий, возникших в народной среде без участия духовенства или дворянства.