Фамилия Матышкин образована по самой распространённой в русской ономастике модели — с помощью патронимического суффикса -ин. Он указывает на принадлежность: Матышка — сын человека по имени или прозвищу Матышка. Основа здесь не церковная, а народная, разговорная, и именно в этом ключ к происхождению.

Матышка — это уменьшительная форма от имени Матвей. В бытовой речи XVI–XVII веков имя Матвей дробилось на десятки вариантов: Матюха, Матюша, Матя, Матыня, Матыш. Форма Матышка — одна из таких ласкательных или обиходных производных. Она фиксируется в исторических документах: например, в переписных книгах Новгородской земли встречается крестьянин Матышка Офонасов (конец XV века). Таким образом, предок носителя фамилии Матышкин мог быть человеком, которого в округе звали Матышкой — то есть Матвеем.

Менее вероятная, но допустимая версия связывает основу с диалектным словом «матыш» — так в некоторых говорах называли матёрую, сильную рыбу, а в переносном смысле — крепкого, коренастого человека. Однако эта гипотеза слабее, потому что прозвище Матыш в письменных источниках почти не встречается, а имя Матвей в уменьшительной форме Матышка — напротив, обычное дело.

Фамилия Матышкин — относительно редкая. Она не получила широкого распространения за пределами центральных и северных областей России, где имя Матвей было особенно популярно. В дворянские родословные книги эта фамилия не попала: её носители, скорее всего, относились к крестьянскому или мещанскому сословию. Встречаются варианты написания с одной «ш» (Матыкин), но форма Матышкин точнее отражает исходное прозвище.