Фамилия Мазейкин — редкий случай, когда суффикс -ин указывает не на «сына человека по имени Мазай», а на «сына человека по прозвищу Мазейка». Это уменьшительная форма от имени или прозвища Мазай, а само имя Мазай — один из вариантов канонического крестильного имени Матфей (древнееврейское «дар Яхве»). В народной речи Матфей превращался в Матвея, от которого пошли уменьшительные Мазай, Мазей, Мазейка. Так что Мазейкин — это «внук» или «сын» Мазейки, то есть Матвея.

Особенность фамилии — в суффиксе. В русской ономастике фамилии на -ейкин обычно образуются от основ на -ей: Мазей, Алей, Трифей. Но в данном случае -ей- входит в само прозвище (Мазейка), а не в суффикс. Поэтому фамилия Мазейкин стоит в ряду таких же «двойных» образований, как Алейкин, Кузейкин, Трифейкин, и отличается от простых патронимов на -кин (вроде Федькин, Петькин), где -к- — уменьшительный суффикс.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и среднерусским областям, где имя Матфей в форме Мазай было особенно распространено. Встречается она и у старообрядцев, которые нередко сохраняли архаичные формы имён. Прозвище Мазай могло закрепиться и как отдельное мирское имя — в русских деревнях его давали вне связи с крестильным, просто по созвучию с глаголом «мазать» (возможно, в значении «мазила», «пачкун»), но эта версия менее вероятна: перенос значения от «мазать» к личному имени Матфей произошёл ещё в дописьменную эпоху, и к XVII–XVIII векам Мазай воспринимался именно как форма Матвея.

В дореволюционных переписях фамилия Мазейкин фиксируется в основном в крестьянской среде. Дворянских родов с такой фамилией нет — это указывает на её однозначно простонародное происхождение. Носители фамилии, скорее всего, были потомками крестьян или однодворцев из центральных губерний России, где имя Матвей было одним из самых ходовых.