Фамилия Мазухина — женская форма, а в основе лежит мужская фамилия Мазухин. Её разумнее всего разбирать через словообразовательную модель с суффиксом -ин. Этот суффикс в русских фамилиях указывает на принадлежность: Мазухин буквально значит «сын Мазухи» или «человек из рода Мазухи». Значит, ядро фамилии — личное прозвище или неканоническое имя Мазуха.

Корень здесь — «маз-», родственный глаголу «мазать». Прозвище Мазуха могли дать человеку, который постоянно пачкался, работал с чем-то липким или жирным, например, с дегтем, салом или краской. В диалектах слово «мазуха» означало не только грязь, но и конкретные вещества: смолистую жидкость, вытекающую из сосны, или мазь для смазки осей телег. Поэтому предок носителя фамилии вполне мог быть смолокуром, дегтярём, колесником или просто неряшливым человеком — прозвища такого типа давали по внешнему виду или роду занятий.

Менее вероятная, но допустимая версия — связь с уменьшительной формой имени Матвей. В народной речи Матвея могли называть Матуха, Мазуха, но это скорее исключение, чем правило: для фамилий на -ин чаще брали за основу прозвища, а не сокращения от канонических имён.

Географически фамилия Мазухин встречается не повсеместно. Её очаги — центральные и северные области России: Вологодская, Костромская, Кировская области, а также Урал. В этих регионах было развито смолокурение и дегтярное производство, что подкрепляет «ремесленную» версию происхождения. Встречаются и написания с одной «з» — Мазухин, что для фамилий с этим корнем нормально: путаница между «маз-» и «мас-» (от «масло») иногда давала варианты вроде Мозухин, но основной вариант остаётся прозрачным.

Социальный состав носителей неоднороден: Мазухины записаны и среди крестьян-землепашцев, и среди посадских людей (ремесленников). В дворянских родословных книгах эта фамилия не значится, что типично для прозвищ, образованных от народного быта.