Фамилия Меланхолин — редкий случай в русском ономастиконе: её основа образована не от имени, профессии или внешности, а от обозначения темперамента. Прозвище Меланхолик давали человеку задумчивому, склонному к грусти, медлительному или просто обладавшему меланхолическим складом характера. В русских говорах XVIII–XIX веков это слово уже прижилось как бытовое, а не только медицинское.

Суффикс -ин указывает на модель образования от прозвищ, оканчивающихся на -а/-я: Меланхолин — буквально «сын Меланхоли», то есть потомок человека по прозвищу Меланхолик. По той же схеме сложились фамилии Веселов, Грустин, Хохлов. Но если Веселовы встречаются повсеместно, то Меланхолины — штучный случай, и это наводит на мысль о книжном или семинарском происхождении.

Вероятнее всего, фамилия вышла из духовного сословия. В семинариях давали «говорящие» фамилии по внутренним качествам, добродетелям или, наоборот, по ироничным прозвищам. Меланхолин мог достаться ученику с тихим нравом или, напротив, служить насмешкой над вечно хмурым семинаристом. Подобные фамилии — Благочестов, Смирнов, Печалин — встречаются в клировых ведомостях XIX века.

Вторая, менее вероятная версия — искусственное переосмысление греческого корня melas (чёрный) и chole (жёлчь) в среде дворянства, увлекавшегося античной медициной. Но для массовой русской фамилии такой путь маловероятен: Меланхолины не фиксируются среди столбового дворянства, а встречаются в основном в записях о крестьянах и мещанах центральных губерний.

Поскольку фамилия редкая, её носители, скорее всего, происходят из одной или нескольких семей, расселившихся по России в XIX–XX веках. Географически следы ведут в основном в Тверскую и Ярославскую губернии — регионы, где было много духовных училищ и где семинарские фамилии активно проникали в крестьянскую среду.