Фамилия Мелизер — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение почти наверняка не связано с исконно славянскими корнями. В отличие от типичных русских фамилий на -ов, -ин или -ский, Мелизер имеет характерные признаки искусственного или заимствованного образования, и искать её истоки стоит в немецком или еврейском (ашкеназском) именослове.

Скорее всего, основа фамилии — немецкое слово Melisse (мелисса, лимонная мята) или профессиональное прозвище Meliser, которое могло относиться к аптекарю, травнику или пчеловоду, разводившему медоносные растения. В немецкой традиции суффикс -er часто указывает на профессию или род занятий (ср. Müller — мельник, Fischer — рыбак). Таким образом, предок Мелизер мог быть знахарем, торговавшим травами, или пасечником. Вторая версия, менее вероятная, — происхождение от еврейского мужского имени Менахем (утешитель) через его уменьшительные формы в идише, которые могли исказиться до Мелизера при записи в российских метрических книгах.

География фамилии также подсказывает её нерусское происхождение. В Российской империи фамилия Мелизер встречалась преимущественно в западных губерниях (Киевская, Волынская, Подольская) и в черте оседлости, где жили немецкие колонисты и еврейское население. Это подтверждает версию о том, что фамилия пришла в русский язык через канцелярскую фиксацию иностранных фамилий. В дореволюционных адресных книгах можно найти купцов и мещан с фамилией Мелизер, что говорит о городском, а не крестьянском происхождении.

Словообразовательный разбор показывает, что фамилия не получила русского суффикса (как было бы, если бы предка звали Мелиза, а его сына — Мелизин). Она осталась в форме чистой основы, что типично для фамилий, заимствованных целиком и не адаптированных под местную модель. Если встретите вариант Мелизеров — это уже более поздняя русификация, когда носители пытались «подогнать» фамилию под привычное ухо окончание. Встречается также написание Мелиссер (с двумя «с»), что прямо указывает на связь с травой мелиссой.