Фамилия Мендигужина — редкий случай в русском ономастиконе: перед нами не исконно русская фамилия, а русифицированная форма тюркской (вероятнее всего, башкирской или татарской) фамилии Мендигужин. Её основа — составное мужское имя Мендигуж (Мәндиғүж), которое восходит к двум корням: «менди» (от арабского «мин» — «из, от» или как вариант — от тюркского «мәңге» — «вечный») и «гуж» (искажённое «күжә» — «защитник, страж» либо «гужа» — «силач»). В целом имя можно перевести как «вечный защитник» или «отважный страж». Русский суффикс -ин указывает на принадлежность: Мендигужин — «сын Мендигужа», а женская форма Мендигужина закрепилась в документах как фамилия по отцу.

География фамилии узкая: основные носители встречаются в Башкортостане и Оренбургской области, что подтверждает её региональное происхождение. В отличие от массовых фамилий на -ов/-ев, суффикс -ин здесь типичен для основ, оканчивающихся на согласный, но в тюркских заимствованиях он работал так же: Мендигуж → Мендигужин. Интересно, что в дореволюционных записях фамилия могла писаться через «и» или «ы» во втором слоге (Мендигыжин), что отражает местное произношение.

Сословная принадлежность предков неясна — фамилия не даёт подсказок о дворянстве или крестьянстве. Скорее всего, её носители были из числа тептярей или башкир-вотчинников, часто служивших в казачьих войсках. Единственная однокоренная фамилия, которую можно найти в справочниках, — Мендигулов (с другим суффиксом), но она ещё реже. Споров о происхождении немного: версия с «вечным защитником» выглядит убедительнее, чем попытки связать «гуж» с русским словом «гуж» (часть упряжи), — семантика имени явно антропонимная, а не прозвищная.