Фамилия Мезерная — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, сохранило почти первозданный вид. В отличие от большинства фамилий на -ов/-ев, она образована через суффикс -н-, который в русской ономастике чаще встречается в прилагательных, а не в типичных патронимах. Это сразу указывает на модель: перед нами не «чей-то сын», а «тот, кто имеет отношение к чему-то». Полная форма — Мезерный (для мужчины) и Мезерная (для женщины).

Корень «мезер» — прозрачен, хотя и не общеупотребителен. В русских говорах, особенно северных и сибирских, «мезера» или «мезёра» означала мелкий дождь, изморось, а также ненастную, сырую погоду. Человек мог получить такое прозвище по характеру — ворчливый, «мокрый», неприветливый, либо по обстоятельствам: родился в дождливый день, ходил вечно промокшим, работал в сырости. Вторая, менее вероятная версия связывает слово с диалектным «мездря» — шкура, подкожная плёнка, но фонетически «мезер» и «мездра» расходятся.

Географически фамилия тяготеет к северо-западу России и Уралу — регионам, где говор сохранил слово «мезера» в значении «мокрядь». Встречается она исключительно редко, что делает её маркером локального прозвища, не перешедшего в массовую фамилию. Сословная принадлежность, скорее всего, крестьянская или мещанская: фамилии на -ый/-ая без патронимического суффикса в центральной России часто давали в среде государственных крестьян или однодворцев, но в данном случае точных данных нет.

Однокоренных фамилий практически не существует. Можно вспомнить разве что Мездряков (от «мездра»), но это совсем другая история. Мезерная стоит особняком — редкое свидетельство того, как меткое погодное прозвище закрепилось за родом.