Фамилия Михренина — женская форма фамилии Михренин, и её происхождение напрямую связано с мужским прозвищем или именем Михреня. В русской ономастике суффикс -ин указывает на принадлежность: Михренина буквально означает «дочь или жена Михрени». Основа фамилии — Михр(я) — представляет собой разговорный, уменьшительно-ласкательный вариант крестильного имени Михаил (в быту — Михей, Миханя, Михря). Фонетическая замена «хр» вместо «хр» в корне — результат естественного упрощения в живой речи: от «Михря» к «Михреня», где суффикс -ен- придаёт дополнительный оттенок уменьшительности или пренебрежительности.

Менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с диалектным словом «михрень» — так в некоторых северных и сибирских говорах называли медлительного, нерасторопного или сонного человека. Если прозвище Михреня закрепилось за предком именно в этом значении, то фамилия отражает не имя, а характерную черту поведения. Однако первая версия — от имени Михаил — встречается чаще, так как модель «имя + -еня» типична для русских прозвищ XVI–XVII веков (сравните: Тихон — Тихоня, Иван — Иваненя).

Географически фамилия Михренин (и, соответственно, Михренина) тяготеет к северо-востоку европейской части России — Вологодской, Архангельской, Кировской областям. В этих краях фамилии с суффиксом -ин и основой на -еня встречаются особенно часто, так как местные говоры дольше сохраняли архаичные формы личных имён. В документах XVII века можно встретить крестьян Михрениных в Сольвычегодском уезде, что подтверждает давнюю бытовую традицию такого именования.

В отличие от фамилий, образованных от полных церковных имён (Михайлов, Михайловский), Михренина несёт отпечаток деревенской, неофициальной среды. Носительница этой фамилии с высокой вероятностью происходит из среды черносошных крестьян или посадских людей Русского Севера, где прозвища на -еня были обычным делом. Ударение в фамилии, скорее всего, падает на второй слог — МихрЕнина, хотя в разных семьях возможны варианты.