Фамилия Милисова — редкий случай, когда в основе лежит не имя и не ремесло, а, скорее всего, прозвище, образованное от прилагательного «милый». Суффикс -ов- указывает на типичную русскую модель патронимической фамилии: Милисова — дочь или жена человека по прозвищу Милис. Само прозвище Милис могло означать «милый, приятный человек», но есть и другая, более конкретная версия.

Слово «милис» в некоторых русских говорах (особенно северных и сибирских) означало нечто вроде «милашка», «любимец», но также могло относиться к человеку, который «милуется» — то есть нежен, ласков в обращении. В старину прозвища с корнем «мил-» давали не столько за внешность, сколько за характер: мужчину могли назвать Милис, если он был покладистым, уживчивым, не грубым. В конце концов, это могло быть и просторечное, уменьшительное обращение к человеку по имени Милий (редкое календарное имя, от латинского «miles» — воин, солдат), но фонетически переход от Милий к Милис не очевиден, поэтому версия с прозвищем выглядит надёжнее.

Фамилия Милисова — женская форма, и в исторических документах она чаще всего встречается именно как указание на жену или вдову Милиса. Мужской вариант — Милисов. Географически фамилия тяготеет к центральным и северным губерниям России, но никогда не была массовой: это штучная, редкая фамилия, что подтверждает её происхождение от индивидуального прозвища, а не от распространённого имени. В дореволюционных метрических книгах Милисовы встречаются, например, среди крестьян Ярославской и Вологодской губерний.

Словообразовательно фамилия стоит в ряду однокоренных: Милов, Миловзоров, Милюков. Но Милисова отличается тем, что в основе — не обычное прилагательное «милый», а его разговорная, почти ласкательная форма с суффиксом -ис-. Такие суффиксальные прозвища (как, скажем, Голованис, Бородис) в русской ономастике редки и обычно указывают на народную, диалектную среду, где прозвище закреплялось за конкретным человеком без оглядки на литературную норму.