Фамилия Милосердина — редкий случай, когда в основе лежит не прозвище по профессии или внешности, а отвлечённое понятие. Она образована от слова «милосердие» через женскую форму прозвища Милосерда. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Милосердина — это «дочь (или жена) Милосерды». Мужской вариант — Милосердин — практически не встречается, что делает фамилию почти исключительно «женской» по форме, хотя носительницей могла быть и женщина, и мужчина (в русской традиции фамилии на -ин склоняются по родам, но в документах закрепляется форма по мужской линии).

Вероятнее всего, прозвище Милосерда давали не за абстрактную доброту, а за конкретный поступок или род занятий. В крестьянской и купеческой среде так могли назвать человека, который приютил сироту, помог в голодный год или постоянно подавал милостыню. Вторая версия — ироничная: в говорах «милосердный» иногда означало «жалостливый до глупости», «мягкотелый». Третье, менее вероятное объяснение — фамилия могла возникнуть в среде старообрядцев или духовенства, где ценились библейские добродетели, но для этого нет прямых документальных подтверждений.

Словообразовательная модель проста: основа «милосерд-» + суффикс притяжательности -ин. Ударение, скорее всего, падает на второй слог: Милосе́рдина, хотя в разговорной речи встречается вариант с ударением на последний слог (по аналогии с фамилиями на -ина). Сравните с однокоренными фамилиями: Милосердов (более распространённая, с суффиксом -ов), Милосердный (от прилагательного), Милостивый. Все они восходят к тому же корню, но Милосердина стоит особняком — это единственная фамилия, где исходное слово имеет форму женского рода.

География фамилии крайне узкая. По данным открытых источников, Милосердины встречаются в основном в центральных и южных областях России — в Воронежской, Тамбовской, Рязанской губерниях. Это регионы, где было сильно влияние церковно-приходской культуры и где прозвища, связанные с нравственными качествами, давали чаще, чем в промысловых районах. Встретить фамилию за пределами этих областей — редкость.

В дореволюционных списках фамилия не фиксируется среди дворянских или купеческих родов. Скорее всего, предки носителей Милосердиной были крестьянами или мещанами. Сама фамилия не несёт сословной окраски, но её «говорящий» корень мог служить своеобразной характеристикой рода — возможно, одного из предков действительно помнили как «милосердного» человека, и это прозвище закрепилось за его потомками.