Фамилия Мисенко обязана своим появлением украинской традиции именования, где уменьшительные формы играли роль семейных маркеров. В её основе лежит прозвище Миса, которое, согласно наиболее распространённой версии, происходит от украинского нарицательного «миса» — так называли большую тарелку или миску. Слово это бытовало в народной речи и легко становилось прозвищем: так могли прозвать человека за любовь к сытной еде, за привычку есть из большой посуды или же в шутку — за круглые черты лица, напоминавшие широкую плошку.

Прозвище Миса, изначально присоединённое к наследственному имени, со временем полностью заменило его — сначала в повседневном общении, а затем и в официальных документах. Это типичный для украинской ономастики путь: прозвище отца ложилось в основу фамилии сына через патронимический суффикс -енко, который в Украине означал «сын такого-то» или «потомок такого-то». Так Миса превратилось в Мисенко — «сын Мисы».

Интересно, что суффикс -енко, один из самых продуктивных в украинской фамильной системе, в XVII–XVIII веках закрепился преимущественно в восточных и южных регионах Украины — на Полтавщине, Черниговщине, Киевщине, а позже распространился на Слобожанщину и земли Войска Запорожского. Поэтому Мисенко — фамилия с выраженной региональной привязкой: она почти не встречается на западноукраинских территориях, где преобладали другие модели образования фамилий.

Существует и менее очевидная версия происхождения: некоторые исследователи допускают, что прозвище Миса могло восходить к уменьшительной форме христианского имени Михаил — в народной украинской традиции оно звучало как Миса, Мись, Мисюра. Эта гипотеза менее популярна, но имеет право на существование, поскольку имена в быту часто сокращались до неузнаваемости. Однако связь с «тарелкой» выглядит убедительнее: прозвища от названий предметов быта в украинской среде встречались сплошь и рядом, а имя Михаил обычно давало более прозрачные производные вроде Мисюра или Мисько.

В писцовых книгах и реестрах казацкой старшины фамилия Мисенко фиксируется с XVII века, хотя точные даты и имена первых носителей в открытых источниках не сохранились. Можно предположить, что предки современных Мисенко были либо казаками, либо крестьянами-земледельцами — именно эти сословия чаще всего получали фамилии на -енко. Сегодня фамилия встречается в России, Украине и Беларуси, но её украинское происхождение не вызывает сомнений.