Фамилия Мишандин по своему происхождению — типичная «малая родина»: она указывает не на занятие или внешность предка, а на его географическое или административное происхождение. В основе лежит топоним Мишанда или Мишандино. Такие названия встречаются в Поволжье и на Урале, особенно в Татарстане и соседних областях. Например, в Татарстане есть село Мишанда (ныне часть города Мамадыш), а в Башкортостане — деревня Мишандино. Жителей этих мест называли «мишандинцами», а выходцы получали прозвище Мишанда — «оттуда». Суффикс -ин в фамилии работает по притяжательной модели: «чей?» — Мишандин, то есть «сын того, кто родом с Мишанды».

Словообразовательная модель здесь нестандартна. В русских фамилиях суффикс -ин обычно крепится к основе, оканчивающейся на -а/-я (Миша — Мишин, Илья — Ильин). Но Мишандин образован от топонима Мишанда, где основа уже включает -анд-. Таким образом, фамилия не от имени Миша (хотя внешнее сходство есть), а от названия села. Ударение в фамилии — на второй слог: Миша́ндин.

С точки зрения социального состава, Мишандины — скорее всего, потомки государственных или ясачных крестьян, а не дворян. В переписных книгах Казанской губернии XVII–XVIII веков фигурируют крестьяне с такой фамилией, записанные в селениях по реке Вятке. Встречаются и однокоренные фамилии — Мишандов, Мишанцев, но они образованы по другим моделям (суффикс -ов или -цев) и могут быть связаны с другими топонимами.

Есть и менее вероятная версия: от прозвища Мишанда, которое могло быть образовано от тюркского слова со значением «медведь» (ср. тат. аю — медведь, но форма «мишанда» не является прямым заимствованием). Однако она не подтверждается ни географией фамилии, ни документами. Самый надежный путь — связь с конкретным селом Мишанда, которое дало фамилию целой группе семей.