Фамилия Мизгулин образована от прозвища Мизгуля, и почти наверняка её корень — в северо-западных русских говорах. В тверских и псковских диалектах глагол «мизгать» означает «плакать», поэтому Мизгулей в семье или деревне могли прозвать плаксивого ребёнка или взрослого, склонного к слезам. Суффикс -ин в фамилии указывает на притяжательное значение: Мизгулин — это «сын Мизгули», потомок человека с таким прозвищем. Такая модель типична для фамилий, образованных от личных прозвищ с окончанием на -а или -я, и она же встречается в фамилиях вроде Мизгунов или Мизгирёв, хотя последние связаны с другим словом.

Менее вероятная, но возможная версия возводит прозвище к диалектному «мизгирь» — так в некоторых регионах называли земляного паука, тарантула. В этом случае Мизгулей могли окрестить маленького, юркого или вредного человека, сравнивая его с пауком. Однако эта гипотеза слабее: она требует дополнительного шага в словообразовании (от «мизгирь» ожидались бы формы вроде Мизгирёв или Мизгирев), тогда как связка «мизгать — Мизгуля» лежит на поверхности и подтверждается живой глагольной основой. К тому же прозвища от глаголов со значением поведения, особенно детского, в русской антропонимии встречаются часто.

Сама фамилия довольно редкая, и это тоже говорит в пользу её диалектного, локального происхождения: такие фамилии редко расходились далеко за пределы исходной территории. Географическая привязка к тверским и псковским землям — та деталь, которая отличает Мизгулиных от более распространённых фамилий на -ин: она сразу указывает, где искать корни рода. Потомок плаксы или беспокойного ребёнка, получив прозвище по отцу, со временем закрепил его в фамилии, и сегодня Мизгулин — это память о том, что предок носил не имя, а живое, меткое прозвище, понятное соседям без пояснений.