Фамилия Мизгин образована от прозвища Мизга, и корень её — в диалектном глаголе «мизгать». В тверских и псковских говорах это слово означало «плакать», поэтому Мизгой в крестьянской среде чаще всего называли плаксивого ребенка или взрослого, склонного к слезам без особого повода. Такое прозвище не несло злого смысла, скорее — подмечало характерную черту, которая бросалась в глаза соседям и родне.

Суффикс -ин указывает на притяжательную модель: Мизгин буквально значит «сын Мизги», «из рода Мизги». Это один из древнейших типов русских фамилий, который закрепился в основном в северных и центральных регионах, где прозвища легко переходили в родовые именования уже к XVI–XVII векам.

Реже основой прозвища могло стать диалектное слово «мизгирь» — так в южнорусских говорах называли земляного паука, тарантула. В этом случае Мизгой прозвали бы человека маленького, но вредного или язвительного. Версия правдоподобна, но менее вероятна: глагольная основа «плакать» встречается в говорах шире и лучше объясняет появление прозвища у детей, а прозвища, данные по поведению, всегда перевешивали прозвища по сходству с животным.

Любопытно, что фамилия не получила распространения по всей России. Она осталась локальной, привязанной к ареалу бытования слова «мизгать» — к тверским и псковским землям. Это типичная «говорящая» фамилия, которая сегодня звучит загадочно, но для предков была обычным бытовым прозвищем, понятным каждому в округе. Потомок человека с таким прозвищем со временем и получил фамилию Мизгин, сохранив в ней память о плаксивом или, если верить второй версии, колючем, как паук, предке.