Фамилия Мокушев образована по самой распространённой в русском языке модели — от прозвища или имени с помощью суффикса -ев. Этот суффикс присоединялся к основам, оканчивающимся на мягкий согласный или шипящий: Мокуш — Мокушев. В основе лежит имя или прозвище Мокуш, и здесь есть две основные версии происхождения.

Первая версия связывает фамилию с каноническим именем Мокий (греч. Mokios — «насмешник»). В народной речи это имя звучало как Мокей, а его уменьшительная форма — Мокуш. Такая модель типична: Иван — Иваш, Пётр — Петруш, Мокий — Мокуш. Фамилии Мокеев и Мокушев стоят в одном словообразовательном ряду. Вторая версия отсылает к дохристианскому прозвищу Мокуш, которое могло быть связано со славянским божеством Мокошью (единственным женским божеством в пантеоне князя Владимира). Однако прямая связь маловероятна: божество называлось Мокошь, а прозвище Мокуш — это скорее всего уже имя или насмешливое прозвище человека, никак не связанное с культом. Правдоподобнее, что Мокушем называли мокрого, плаксивого человека или того, кто работал с водой (например, рыбака или лодочника).

Географически фамилия Мокушев встречается в основном в центральных и северных областях России, особенно в Вологодской, Архангельской и Кировской областях. Это зона бытования древних русских говоров, где хорошо сохранились архаичные формы имён и прозвищ. В этих краях фамилия могла закрепиться за крестьянами или посадскими людьми, а не за дворянством: Мокушевы не входят в число столбовых дворянских родов.

С точки зрения морфологии фамилия не имеет региональных диалектных суффиксов вроде -их или -ых, что указывает на её происхождение из центральной России или Поволжья, где преобладала модель на -ов/-ев. Если бы предок жил в северных говорах, фамилия могла бы звучать как Мокушихин или Мокушкин, но суффикс -ев говорит о том, что основа Мокуш воспринималась как полное прозвище, а не как краткая форма от Мокий. Встречается также вариант написания Мокушев с ударением на второй слог, что подтверждает связь с именем Мокий, а не с ударным «куш».

В целом, Мокушев — фамилия-прозвище, скорее всего, от уменьшительной формы имени Мокий. Носитель фамилии может с высокой вероятностью считать, что его предок в XVI-XVII веках был крестьянином или ремесленником из северных или центральных губерний России, получившим прозвище по имени или по характеру.