Фамилия Мокушева, скорее всего, образована от мужской формы Мокушев, и её основа — некрестильное имя или прозвище Мокуш. В русской ономастике это слово напрямую связано с древним языческим божеством восточных славян — Мокошью (Макошью), единственным женским божеством в пантеоне князя Владимира. Мокош считалась покровительницей женских ремёсел, прядения, ткачества, а также судьбы и плодородия. Однако называть ребёнка напрямую именем языческой богини было не принято, поэтому прозвище Мокуш, скорее всего, давали либо человеку, родившемуся в день, посвящённый этому божеству (например, в пятницу — священный день Макоши), либо тому, кто занимался «мокошным» ремеслом — ткачеством или прядением. В народе слово «мокуш» могло также означать «мокрый», «сырой», но эта версия менее вероятна, так как суффикс -уш- в прозвищах чаще указывает на уменьшительно-ласкательную или бытовую форму.

Суффикс -ев- указывает на стандартную модель образования русских фамилий: Мокушев — сын Мокуша. Такая фамилия могла возникнуть в северных и центральных регионах России, где культ Макоши сохранялся в народной памяти дольше всего, вплоть до XIX века. В говорах Вологодчины и Архангельской области слово «мокуш» бытовало как прозвище для колдуна или знахаря, что также отсылает к древним верованиям.

В отличие от фамилий на -ин (Мокушин), которые тоже встречаются, форма Мокушев характерна для территорий, где преобладал «твёрдый» тип склонения прозвищ. Важно не путать эту фамилию с Мокашевым или Макушевым — там корни другие, чаще тюркские (от «макуш» — «глухой» или «бедный»). Мокушева — редкий случай, когда фамилия прямо наследует дохристианскому, языческому пласту русской культуры, и её носители, скорее всего, происходят из семей, где старые обычаи и прозвища держались дольше, чем у соседей.