Фамилия Мотлохова — женская форма фамилии Мотлохов, и её происхождение напрямую связано с мужским прозвищем или именем. Разбирая эту фамилию, сразу обращает на себя внимание редкий для русских фамилий корень «мотлох». В русских говорах слово «мотлох» (или «мотлах») означает хлам, старьё, ветошь, а также может относиться к неопрятному, неряшливому человеку. В словаре Владимира Даля «мотлошить» — значит мотать, тратить попусту, а «мотлох» — это и тряпьё, и, в переносном смысле, мот, расточитель. Таким образом, основа фамилии — прозвище Мотлох, которое дали либо неаккуратному человеку, либо тому, кто сорил деньгами.

По словообразовательной модели фамилия Мотлохов (и Мотлохова) — типичная русская патронимическая фамилия на -ов/-ев. Суффикс -ов указывает на принадлежность: «чей?» — Мотлохов, то есть сын или потомок Мотлоха. Такие фамилии массово закреплялись в XV–XVII веках, когда прозвища переходили в наследственные родовые имена. В отличие от фамилий на -ин, которые образуются от основ на -а/-я, здесь основа твёрдая (Мотлох), поэтому появился суффикс -ов.

Географически фамилия Мотлохова встречается нечасто, но имеет отчётливую привязку к южнорусским и, вероятно, украинским территориям. Форма «мотлох» (с ударением на втором слоге) характерна для курских, воронежских, донских говоров, а также для украинского языка, где «мотлох» — то же самое: хлам, скарб. Встречаются и варианты написания — Мотлахов, что подтверждает диалектную основу (аканье на письме). Фамилия не принадлежала знатным родам, не встречается в дворянских родословных книгах — её носителями были крестьяне, ремесленники, казаки, то есть люди из простонародья, где прозвища были особенно живучи.

Стоит отметить, что в некоторых случаях фамилию могли дать и по роду занятий: «мотлохом» называли старьёвщика, человека, торгующего подержанными вещами. Однако эта версия менее вероятна, чем прозвище по характеру или внешнему виду, потому что ремесленные фамилии обычно образовывались с суффиксами -ник, -щик и т.д. (например, Старьёвщиков), а не напрямую от предмета торговли. В любом случае, фамилия Мотлохова — редкий пример того, как в основе фамилии сохранилось бытовое диалектное слово, почти исчезнувшее из современного языка.