Фамилия Мозгин образована от прозвища Мозга. В русских говорах у слова «мозга» было два основных значения, и оба могли лечь в основу фамилии. Первое — «костный мозг» или «мякоть», «сердцевина». Второе, более распространённое в северных и сибирских диалектах, — «мозгляк», то есть хилый, слабый, болезненный человек. Прозвище могли дать либо тщедушному ребёнку, либо, наоборот, взрослому, который выглядел нездоровым и субтильным.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мозгин буквально означает «сын Мозги» или «человек из рода Мозги». Такая модель типична для фамилий, образованных от прозвищ, оканчивающихся на -а. В отличие от фамилий на -ов, которые чаще давали по отцам с твёрдыми окончаниями (Мозгов, от прозвища Мозг), форма Мозгин закрепилась именно за потомками обладателя прозвища Мозга.

Есть и альтернативная, менее вероятная версия: связь с древнерусским именем Мозг, которое могло быть охранительным — чтобы ребёнка не сглазили, его нарекали «некрасивым» словом. Однако в исторических документах такое имя не встречается, тогда как прозвища, описывающие внешность или здоровье, фиксируются постоянно.

Встречаемость фамилии локальная. По данным переписей XIX века, Мозгины чаще всего записаны в Вятской губернии и в Пермском крае. В этих регионах диалектное слово «мозга» в значении «хилый человек» было особенно употребительно. Носители фамилии были преимущественно крестьянами и государственными мастеровыми, что типично для уральских и приуральских земель.

Однокоренные фамилии — Мозгов, Мозгалев, Мозгунов — различаются суффиксами, но восходят к той же основе. Мозгин среди них стоит особняком: суффикс -ин подчёркивает, что прозвище родоначальника звучало именно как Мозга, а не Мозг.