Фамилия Мусидрай — редкая, и её происхождение не лежит на поверхности. Первое, что бросается в глаза, — необычное окончание. В русской традиции фамилии на -ай чаще всего имеют украинское или белорусское происхождение. Это либо форма повелительного наклонения глагола, слившаяся с именем или прозвищем (типа «Непийвода»), либо результат адаптации тюркского или греческого корня. В случае Мусидрай наиболее вероятна вторая версия, хотя и первая не исключена полностью.

Если разбирать фамилию как славянскую, то основа «Мусидр» может быть искажением или диалектной формой прозвища. «Мусить» в украинском языке означает «должен, обязан», а «драй» (от «драти») — «драть, рвать». Тогда прозвище Мусидрай могло означать человека, который «вынужден драть» — например, работать за двоих или постоянно отбиваться от долгов. Такая версия правдоподобна для фамилий, образованных от бытовых характеристик, но она остаётся гипотезой.

Более аргументированная версия — тюркское происхождение. В татарском, башкирском и казахском языках есть имя Муси (вариант Муса — библейский Моисей), а «драй» или «дырай» может восходить к слову «дыр» (земля, место) или «турай» (стой, будь). Таким образом, Мусидрай могло быть составным именем-пожеланием вроде «Муса-стойкий» или «Муса-земной». Фамилии с таким финалом встречаются у татар-мишарей и в южнорусских регионах, где было сильное тюркское влияние.

Суффикс -ай в фамилии не является фамильным окончанием в привычном смысле (как -ов или -ин). Он застыл в основе, и фамилия Мусидрай, скорее всего, склоняется как существительное мужского рода. Это указывает на то, что фамилия могла быть записана в документах уже в готовом виде, без добавления русского суффикса принадлежности, что характерно для поздних переселенцев или для семей, долго живших в среде, где фамилии фиксировали по прозвищу.

География фамилии сегодня размыта, но единичные носители встречаются на юге России и в Украине. В дореволюционных списках фамилия не зафиксирована, что говорит о её локальном бытовании. Предки носителей Мусидрай могли быть крестьянами или казаками, получившими прозвище за характер или род занятий, а возможно — выходцами из тюркской среды, принявшими православие и русифицировавшими имя.