Фамилия Мусийко своим появлением обязана прозвищу Мусий, которое легло в её основу. Само прозвище, по самой вероятной версии, связано с древнерусским словом «мусия». Так в старину называли мозаику — искусство выкладывать изображения из цветных кусочков смальты или камня. Следовательно, родоначальник фамилии, скорее всего, был мастером-мозаичником, человеком, чьё ремесло требовало незаурядного художественного вкуса и терпения. Это занятие было редким и ценилось высоко, особенно при украшении храмов и княжеских палат.

Существует и другая, менее убедительная гипотеза, которая возводит основу фамилии к татарскому имени Муса. В переводе с древнеегипетского это имя толкуют как «дитя». Однако эта версия выглядит натянутой: для неё нет ни убедительных исторических свидетельств, ни достаточных лингвистических оснований, поэтому приоритет остаётся за «мозаичной» трактовкой.

Показателен и сам словообразовательный тип. Суффикс -ко, характерный для украинских и южнорусских фамилий, указывает на уменьшительно-ласкательную форму: Мусийко — это буквально «маленький Мусий», то есть сын, потомок или ученик человека по прозвищу Мусий. Со временем прозвище, изначально бытовавшее рядом с личным именем, полностью вытеснило его и из обихода, и из официальных бумаг, закрепившись за родом как наследственное имя. Так за фамилией Мусийко закрепилась память о предке, который, возможно, создавал узоры из тысячи цветных кусочков, превращая их в подлинные произведения искусства.