Фамилия Мыгалко — один из тех случаев, когда корень слова намекает на прозвище, а суффикс — на географию. Основа «мыг-» в русских говорах связана с глаголом «мыгать» — то есть быстро двигаться, шнырять, суетиться, а также смотреть по сторонам или моргать. В разных диалектах «мыгать» могло означать «шататься без дела» или, наоборот, «делать что-то с хитринкой, увёртливо». Прозвище Мыгала, скорее всего, давали человеку непоседливому, юркому или тому, кто часто оглядывался, «мыгал глазами».

Фамилия образована по западноукраинской и белорусской модели: к основе на -л- добавили суффикс -к- (Мыгал + к + о). Такой способ типичен для фамилий на -ко, которых особенно много на Правобережной Украине, в Гомельской и Брестской областях. Окончание -о, а не -а, указывает на то, что перед нами не малороссийская форма на -а (вроде Мыгала), а именно фамилия на -ко, которая в старых документах могла склоняться как существительное среднего рода. Поэтому географически фамилия Мыгалко тяготеет к западным и центральным областям Украины, а также к юго-западу Беларуси.

Менее вероятная, но встречающаяся в ономастике версия — связь с именем собственным Мыга. В некоторых белорусских говорах «Мыга» — сокращение от крестильного имени Михаил (через форму Мыхайла, Мыхал, Мыгал). Если так, то Мыгалко — это «маленький Мыгал», то есть потомок человека по имени Мыгал (Михаил). Однако эта гипотеза слабее: прозвищная версия объясняет фамилию прямее и без лишних допущений.

Сословно фамилия, скорее всего, крестьянская или казацкая. В реестрах Войска Запорожского и метрических книгах XVIII–XIX веков фамилии на -ко носили в основном рядовые казаки, мещане и крестьяне. Дворянских родов Мыгалко не зафиксировано, что косвенно подтверждает народное происхождение.

Однокоренные фамилии — Мыгаль, Мыга, Мыгалка, Мыгаленко. Все они построены вокруг того же корня, но с разными суффиксами, что говорит о широкой распространённости прозвища в украинской и белорусской среде. В русских областях эта фамилия встречается редко и, как правило, связана с миграцией из западных регионов.