Фамилия Настишин — редкий пример того, как имя, которое сегодня кажется уменьшительным и даже «детским», когда-то было полноценным прозвищем взрослого человека. В её основе лежит имя Анастасий (мужская форма от Анастасия), которое в просторечии сократили до Настя. Но Настя — это не только женское имя: в старину так могли звать и мужчину, особенно в диалектах, где ударение падало на первый слог.

Словообразовательная модель здесь нестандартная. Обычно фамилии на -ин образуются от основ на -а/-я: Настя → Настин. Но в фамилии Настишин появляется дополнительный суффикс -иш-, который чаще встречается в украинской и белорусской традиции (например, Гаврилишин, Демидишин). Это указывает на то, что предок носителя фамилии, скорее всего, происходил с западнорусских земель или из регионов, где смешивались русские, украинские и белорусские говоры. Суффикс -иш- в таких фамилиях обычно означает «сын» или «потомок»: Настишин буквально — «сын Насти» (где Настя — мужское прозвище или сокращение от Анастасий).

Версия о том, что фамилия могла произойти от женского имени Настя (мать семейства была Настасьей), менее вероятна, но не исключена. В русской традиции «материнские» фамилии (матчества) встречались реже и обычно закреплялись за внебрачными детьми. Однако форма с суффиксом -иш- для матронимов нетипична, поэтому первая версия (от мужского прозвища) выглядит убедительнее.

Социальный контекст такой фамилии — крестьянская или мещанская среда, где имя Анастасий было распространено, но в быту его переделывали до неузнаваемости. В документах XIX века фамилия могла писаться как Настишин, Настишын или даже Ностишин — путаница с гласными в безударных слогах была обычным делом. Сегодня фамилия встречается редко, в основном на юге России и в восточных областях Украины, что подтверждает её западнорусские корни.