Фамилия Настышин — одна из тех, где разгадка лежит на поверхности, но при ближайшем рассмотрении открывается неожиданная глубина. Словообразовательная модель проста: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»), а значит, в основе лежит прозвище или имя Настыша. Первое, что приходит в голову носителю русского языка, — связь с прилагательным «настырный». В народной речи это слово означает упрямого, навязчивого, дотошного человека, который лезет вперёд, не слушая доводов. Прозвище Настыша могли дать ребёнку или взрослому за такой характер, и оно легко закрепилось в качестве фамильного имени.

Однако есть и более древняя, церковная версия. В основе может лежать каноническое имя Анастасий (от греческого «воскресший»). В бытовой, простонародной речи длинные имена часто усекались: Анастасий превращался в Анастас, а затем в Наст, Настыш. Форма Настыша — это ласкательный или уменьшительный вариант, обычный для русских деревень. Тогда фамилия Настышин означает буквально «сын Настыши», то есть потомок человека, которого в обиходе звали сокращённо от Анастасия. Такое переосмысление имени через народную этимологию (сближение со словом «настырный») — типичный случай, когда церковное имя обрастало бытовыми, порой неожиданными значениями.

Географически фамилия редкая и не имеет ярко выраженного «гнезда». Встречается разрозненно, что говорит о её относительно позднем оформлении — скорее всего, в среде крестьян или мещан центральной России. В дворянских родословных она не зафиксирована. Суффикс -ин, а не -ов, указывает на то, что основа оканчивалась на -а: Настыша. Это характерно для прозвищных и уменьшительных форм, что подтверждает обе версии происхождения.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Настыров, Настенко, Настин) показывает, что Настышин стоит особняком: у него нет «гладкого» окончания на -ов, которое часто давали по отцу, а есть именно принадлежность к конкретному человеку с прозвищем. Это делает фамилию более личной, «домашней» по происхождению. Таким образом, предок носителя фамилии Настышин был либо упрямым и деятельным человеком, за что и получил своё прозвище, либо его звали Анастасием, но в деревне переделали на простой и звучный лад.