Фамилия Онысенко — украинская по происхождению, что сразу видно по суффиксу -енко. В украинской ономастике этот суффикс — один из самых распространённых: он означал «маленький», «сын» или «потомок». То есть Онысенко — это буквально «сын Оныся». А Онысь — это народная, разговорная форма крестильного имени Онисим (от греческого «онисимос» — полезный, благотворный). В украинской среде имя Онисим часто сокращали до Онись, Ониско, а от них уже образовывали фамилии.

Интересно, что в русском языке подобная модель дала бы фамилию Онисимов или Ониськин, а в белорусском — Анісімовіч. Но украинский суффикс -енко закрепил именно вариант Онысенко. Написание через «ы» вместо «и» (Онысенко, а не Онисенко) — результат орфографической традиции: в старой украинской письменности и в некоторых диалектах звук [и] после твёрдых согласных передавался как «ы». В современных документах встречаются оба варианта, но корень один.

Географически фамилия тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Полтавщине, Черкащине, Сумщине, а также к югу России, куда в XVIII–XIX веках переселялись украинские крестьяне. Носители фамилии часто были казаками или мещанами, реже — крестьянами. Казачьи реестры XVII века фиксируют прозвища вроде «Онысько», которые позже превратились в фамилии. В дворянских родословных книгах Онысенко почти не встречаются — это фамилия преимущественно простого сословия.

Есть и редкая версия, что основа могла быть не от имени, а от прозвища: «онысь» в некоторых говорах — это «иной», «другой» (ср. «оный»). Но она слабая: для прозвища такое значение было бы слишком отвлечённым, а имя Онисим даёт естественное и массовое объяснение. Поэтому основная версия — от крестильного имени через патронимический суффикс — выглядит наиболее убедительно.