Фамилия Першогуб с первого взгляда кажется загадочной, но её механизм прозрачен: это прозвище, сложенное из двух корней. Первая часть — «першо-», что в украинском и южнорусских говорах означает «первый». Вторая — «губ», от слова «губа». Скорее всего, так называли человека, который первым пробовал что-то новое, был заводилой или зачинщиком в каком-либо деле. В переносном смысле «первая губа» могла означать «первый едок» или «запевала» — тот, кто начинал песню, а за ним подхватывали остальные.

Модель образования типична для восточнославянских фамилий: прозвище перешло в фамилию без дополнительного суффикса, что характерно для украинской ономастики. В русской традиции чаще встречаются формы с суффиксами -ов или -ин (Першогу́бов), но вариант Першогуб сохранил исходный вид прозвища. Это указывает на украинские или южнорусские корни рода, возможно, с территории Слобожанщины или Поднепровья.

Существует и более прозаичная версия: в некоторых диалектах «губа» — не только часть лица, но и гриб, а также край, кромка. «Першогуб» могло быть прозвищем первого грибника или того, кто жил у края поселения. Однако первое толкование — как прозвища инициативного человека — кажется более убедительным, поскольку сочетание «первый» с частями тела давало яркие и запоминающиеся прозвища (сравните с фамилиями Первов, Первухин).

С точки зрения социального контекста, фамилия Першогуб не указывает на дворянское происхождение. Она относится к так называемым «бытовым» прозвищам, которые закреплялись за крестьянами или казаками. В реестрах запорожских казаков встречаются похожие прозвища, построенные по той же модели: Первогуб, Первожуй. Фамилия редкая, и её носители, скорее всего, происходят из одного или нескольких локальных гнёзд, разошедшихся по Украине и югу России.