Фамилия Плевышкин — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с конкретным физическим действием или профессией, а не с именем. Корень здесь — «плев-», от глагола «плевать». Суффикс «-ышк-» в русских фамилиях встречается нечасто и обычно указывает на уменьшительно-пренебрежительную форму прозвища (сравните: Малышкин, Голышкин). То есть Плевышка — это человек, которого так прозвали за манеру плеваться, или, что правдоподобнее, за род занятий, связанный с плеванием.

Самая вероятная версия — профессиональная. В старину «плевальщиками» называли рабочих на некоторых производствах, например, на кожевенных или текстильных мануфактурах, где нужно было смачивать материал слюной (плёвкой) для обработки. Также «плевальщиками» могли называть мастеров, которые отливали свинцовые пули: они выплёвывали расплавленный свинец в воду через специальную трубочку. Прозвище Плевышка могло закрепиться за таким мастером, а затем перейти в фамилию. Менее вероятно, но возможно, что прозвище дали за привычку сплёвывать или за неопрятность.

Суффикс «-ин» указывает на принадлежность: «чей сын?» — Плевышкин, то есть сын Плевышки. Это типичная модель для русских фамилий, образованных от прозвищ на -а/-я. Фамилия недворянская, скорее всего, крестьянская или мещанская, и географически может быть привязана к центральным или южным губерниям России, где были развиты кожевенные и пулелитейные промыслы. Встречается она крайне редко, и в дореволюционных справочниках по фамилиям (например, у Б. Унбегауна) прямых упоминаний нет, что подтверждает её локальный и незнатный характер.