Фамилия Полесушкин — редкий случай, когда за основу взято не имя, не ремесло и не внешность, а, скорее всего, местность. Её ядро — слово «полесье» или «полесок». Полесьем называют лесистую болотистую местность, а «полесок» — это небольшой лес, перелесок. Человек, живший у такого леса или в лесной глуши, мог получить прозвище Полесушко — уменьшительная форма от «полесок» или «полесье». Суффикс -ушк- в русских прозвищах часто придаёт оттенок ласкательности или указывает на нечто небольшое, второстепенное: «полесушко» — буквально «маленькое полесье» или «человек из небольшого полесья».

Модель образования фамилии — притяжательное прилагательное с суффиксом -ин: Полесушкин означает «чей?» — сын или потомок Полесушки. Это типичная для северных и центральных русских земель модель, где фамилии на -ин образуются от основ, оканчивающихся на -а, -я. В отличие от более распространённых фамилий Полещук или Полесовщик, которые указывают на жителя Полесья или лесника, Полесушкин звучит камернее — не «житель огромного края», а «тот, кто из небольшого лесочка».

Вероятнее всего, предок носителя фамилии жил в одном из сёл или деревень, расположенных на границе леса и поля, в зоне так называемого «полесья» — не в широком географическом смысле (историческая область Полесье), а в локальном: «полесье» как любая лесисто-болотистая низина. Такие названия встречаются в Тверской, Смоленской, Псковской и Брянской областях. Фамилия недворянская, крестьянская или мещанская, что подтверждается её «уменьшительной» основой и суффиксом -ин — в среде простого люда такие прозвища давали по месту жительства без претензии на высокий статус.

В написании фамилии возможна вариативность: в дореволюционных документах могли записать как Полесушкин, так и Полесюшкин (от диалектного «полесюк»). Но современная форма устойчива и редка — по открытым данным, её носят единицы, преимущественно в центральной России. Это именно та фамилия, которую не «разгадаешь» через имя или профессию — её ключ лежит в ландшафте: предок был «полесушкой», то есть человеком с опушки, из-под леса.