Фамилия Попредухин — один из тех редких случаев, когда прозвище, лёгшее в основу, почти полностью стёрлось из живого языка, но его можно реконструировать с достаточной долей уверенности. Корень здесь — «попредух». Это слово образовано от глагольной основы «попредуть» или «попредухать», что в северных и сибирских говорах означало «слегка подуть», «повеять» или «проветрить». Человека могли прозвать Попредухом за лёгкий, непостоянный характер, за манеру говорить как бы «с ветерком» или за профессию, связанную с воздухом, — например, за работу с веялкой на току или за то, что он постоянно находился на сквозняке, на открытом месте.

Суффикс «-ин» указывает на стандартную русскую модель притяжательной фамилии: «чей?» — «Попредухин», то есть сын или потомок Попредуха. В отличие от фамилий на «-ов», которые чаще образовывались от имён или прозвищ на твёрдый согласный, «-ин» типичен для основ на -а, -я или мягкий согласный. Здесь основа «Попредух» как раз оканчивается на заднеязычный «х», что в старом русском языке давало форму родительного падежа с «-ин», а не «-ов». Это грамматически точное и довольно архаичное образование.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным областям России, особенно к Вологодчине, Архангельской губернии и Поволжью. Встречается она редко, что делает её ценной для локальной генеалогии. По сословию предки, скорее всего, были государственными или экономическими крестьянами — прозвища, описывающие черты характера или бытовые особенности, типичны именно для крестьянской среды, где не было строгих канонов именования.

В ономастике иногда пытаются связать корень «попредух» со словом «поп» (священник) или «предух» (предок), но это ложные сближения. Никакого отношения к церковному сану или предкам фамилия не имеет. Более того, в говорах встречается и глагол «попредухать» в значении «немного задремать, поклевать носом» — тогда прозвище могло относиться к сонливому или медлительному человеку. Какая из версий верна для конкретной ветви рода — можно узнать только по местным архивным записям, но обе они куда правдоподобнее, чем попытки вывести фамилию из книжного или церковного лексикона.