Фамилия Попукайло — один из ярких примеров того, как прозвище, закрепившись в роду, превратилось в фамилию. Её основа — глагол «попукать», то есть «покрикивать, понукать, погонять». В русских говорах «попукать» значило не только окрикивать лошадь, но и вообще подгонять, торопить, покрикивать на кого-то. Суффикс -айло в восточнославянских фамилиях (и прозвищах) образует имя деятеля с оттенком просторечия или иронии: «тот, кто постоянно попукает». Такие прозвища давали людям с громким голосом, любителям покомандовать или тем, кто по работе должен был понукать лошадей — например, ямщикам, извозчикам, погонщикам.

Украинский колорит фамилии выдаёт суффикс -айло, который в польском и украинском языке встречается чаще, чем в северорусских говорах, хотя и там он не редкость. Фамилия Попукайло характерна для запада Украины и юга Беларуси — регионов, где ямщицкий промысел и подводная повинность были распространены особенно широко. Встречается она и в польских записях, где могла записываться как Popukajło. Любопытно, что исходное прозвище не обязательно относилось к вознице: «попукать» могли и на работников в поле, и на детей, так что прозвище могло закрепиться за любым крикливым или требовательным человеком.

Словообразовательная модель простая: глагольная основа попука- + суффикс -йл- (в русской передаче -айл-) + окончание -о. Ударение в фамилии, скорее всего, падает на последний слог — Попукайло́, что типично для украинских фамилий с таким суффиксом. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые образовывались от имён и прозвищ с притяжательным значением, Попукайло сразу стало фамилией без дополнительных суффиксов, как и многие украинские фамилии (Шумило, Деркач, Кривонос).

В дореволюционных метрических книгах фамилия встречается преимущественно среди крестьян и мещан — сословий, где прозвища легко переходили в фамилии и где ямщицкая или рабочая специальность была обычным делом. Дворянских родов с такой фамилией не известно, что подтверждает её народное, «ремесленное» происхождение. Сегодня Попукайло — редкая фамилия, её носители живут в основном в западных областях Украины и среди потомков украинских переселенцев в России.