Фамилия Потрухов, на первый взгляд, звучит необычно, но её происхождение прозрачно и укладывается в типичную для русских фамилий модель. Основа здесь — прозвище или неканоническое имя Потрух, которое, скорее всего, имеет прямую связь с глаголом «потрухать» или существительным «потрух». В русских говорах «потруха» означала труху, мелкий сор, пыль, а также переносно — что-то ветхое, ненадёжное, слабое. Вполне вероятно, что прозвище Потрух дали человеку невысокого роста, тщедушному или же тому, кто занимался мелкой, пыльной работой, например, молол зерно или просеивал муку.

Суффикс -ов указывает на стандартную патронимическую модель: Потрухов — это «сын Потруха». Такая форма образования фамилий была самой распространённой в центральной России и на севере, поэтому географически фамилия могла закрепиться в разных регионах, но с большей вероятностью — в областях с развитым земледелием и ремёслами, где ценились прозвища, описывающие внешность или занятие.

Интересно, что фамилия Потрухов не имеет отношения к церковным именам, а целиком построена на мирском прозвище. Это говорит о том, что предок носителя фамилии, скорее всего, был крестьянином или ремесленником, а не выходцем из духовенства или дворянства. В ономастических справочниках, например у Б. Унбегауна, подобные фамилии на -ов от глагольных основ рассматриваются как типичные для простонародья, где прозвище давалось по бытовой черте.

Встречается также редкий вариант написания с буквой «х» на конце основы — Потрухов, а не Потруков. Это указывает на то, что прозвище звучало именно как Потрух (с твёрдым «х»), а не как Потрук. Если бы основа была от имени Потрук (например, от греческого Пётр в народной обработке), суффикс был бы -ов, но фамилия Потруков встречается ещё реже. Таким образом, Потрухов — более живая, диалектная форма, сохранившая звучание прозвища.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то ближайшие аналоги — Труханов, Трухин, Потрухин. Но Потрухов стоит особняком: приставка «по-» в прозвище могла означать не только действие («потрухать» — немного трусить), но и указывать на свойство предмета («похожий на труху»). Так что предок, носивший это прозвище, мог быть либо мелким и суетливым человеком, либо тем, кто работал с сыпучими материалами — мукой, зерном, песком.