Фамилия Пуголовко напрямую связана с прозвищем Пуголовок, которое в украинском языке означает «головастик». Логика прозвища проста и наглядна: так могли назвать человека с непропорционально большой головой. В этом случае фамилия указывала на внешнюю особенность родоначальника, и такое объяснение выглядит наиболее естественным.

Существует и вторая версия, уводящая нас в мир ихтиологии. Пуголовкой называют мелкую рыбу семейства бычковых, которая обитает в Черном и Каспийском морях. Её отличительная черта — огромная голова относительно небольшого туловища и хвоста, что и породило такое название. Согласно этой гипотезе, фамилия могла произойти от мирского имени Пуголовка, которое давали младенцу. В языческие времена родители нарекали ребёнка именем животного или рыбы, веря, что так природа признает его своим и передаст ему полезные качества избранного существа. Подобная практика была широко распространена у славян, поэтому версия имеет право на существование, хотя внешнее сходство с головастиком для прозвища взрослого человека выглядит убедительнее.

Словообразовательная модель фамилии типична для украинских фамилий на -ко. Суффикс -ко в данном случае выполнял роль отчества, указывая на родство. Первоначально Пуголовко понималось буквально как «сын Пуголовка». Со временем прозвище, которое изначально сопутствовало наследственному имени, полностью вытеснило его и закрепилось в документах как постоянная фамилия. Таким образом, фамилия Пуголовко — это наследственное имя, зафиксировавшее за предком либо его внешность, либо древнее имя-оберег, связанное с водной фауной.