Фамилия Пустышев — один из тех случаев, когда корень слова намекает на прозвище, но точное значение не лежит на поверхности. В основе лежит слово «пустыш» или «пустышка». В старых русских говорах так могли называть человека пустого, легкомысленного, неосновательного — того, о ком говорили «пустое мелет» или «пустой человек». Однако есть и более конкретное, ремесленное значение: в некоторых регионах «пустышом» называли пустой, негодный орех или пустую породу в рудном деле. Прозвище могло закрепиться за тем, кто занимался отбраковкой (например, на ореховом промысле) или работал на рудниках, отделяя пустую породу.

Модель образования типична для северных и центральных областей России. Суффикс -ев присоединён к основе на шипящий (Пустыш-), что даёт фамилию Пустышев. Формально это притяжательное прилагательное, отвечающее на вопрос «чей?» — то есть сын Пустыша. Встречается и более редкий вариант Пустышов, но Пустышев — основной и более старый по произносительным нормам.

В ономастических справочниках фамилия не относится к числу массовых. Она редкая, сконцентрированная в основном в Вологодской, Архангельской и Кировской областях — то есть на Русском Севере и в Вятке. Это косвенно подтверждает, что прозвище «Пустыш» было именно диалектным, а не общерусским. В документах XVI–XVII веков можно встретить крестьян с таким прозвищем в писцовых книгах северных уездов, но отдельной дворянской ветви Пустышевы, скорее всего, не имели — фамилия осталась крестьянской или посадской.

Альтернативная версия связывает фамилию с географическим названием: Пустышь, Пустошь — заброшенное, необрабатываемое место. Тогда Пустышев — это «житель Пустоши» или «выходец из Пустышей». Такие топонимические фамилии тоже встречаются, но для Пустышева прозвищная версия выглядит убедительнее: слишком характерен суффикс -ыш, указывающий на носителя качества (ср. Глупыш, Малыш, Крепыш).