Фамилия Пустышева — женская форма фамилии Пустышев, которая, в свою очередь, образована от прозвища или мирского имени Пустыш. В основе лежит прилагательное «пустой». В русском языке слово «пустыш» имело несколько значений: так могли называть пустого, легкомысленного человека, болтуна или того, кто «пуст» — то есть не имеет ни кола ни двора, беден. Однако есть и другая, более конкретная версия: в некоторых говорах «пустышом» называли пустое, незасеянное поле или пустырь. В таком случае прозвище мог получить человек, живший на отшибе, на пустоши, либо владевший пустующей землей.

Словообразовательная модель фамилии — типично русская: к основе «Пустыш» добавился суффикс притяжательности -ев, указывающий на принадлежность («чей?» — Пустышев сын, то есть сын Пустыша). Суффикс -ев, а не -ов, появляется после мягкой или шипящей основы (ш), что характерно для фамилий, образованных от прозвищ на -ыш.

Интересная деталь: фамилия Пустышев (и Пустышева) встречается гораздо реже, чем однокоренные Пустов, Пустовалов, Пустошкин. Это говорит о том, что прозвище Пустыш было менее распространено, чем, скажем, Пустошка (уменьшительное от пустошь). Возможно, в некоторых семьях фамилия закрепилась не напрямую от прозвища, а от названия населённого пункта — деревни Пустыши или Пустышево, которые встречаются в центральной России, особенно в бывших владениях Новгородской и Тверской губерний. Географическая привязка подсказывает, что предки Пустышевых могли быть крестьянами или однодворцами, жившими на отдалённых, «пустых» землях.

В дореволюционных источниках фамилия фиксируется с XVIII века, преимущественно в северо-западных и центральных уездах. В написании Пустышева (с буквой «ы» после «п») сохраняется древняя русская орфография, где «ы» передаёт твёрдый звук, а не смягчённый (как было бы в Пустишева). Таким образом, фамилия звучит так же, как и пишется — без исторических искажений.