Фамилия Сердобольская — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти полностью совпало с современным литературным словом. В русском языке «сердобольный» означает сострадательный, жалостливый, готовый помочь. Однако фамилия образовалась не от прилагательного напрямую, а от прозвища Сердобол, которое давали человеку с мягким, отзывчивым характером. Суффикс -ск- указывает на типичную модель для дворянских фамилий, а окончание -ая — на женскую форму. Мужской вариант — Сердобольский.

Самая вероятная версия происхождения — через название населённого пункта. В России существует несколько топонимов с корнем «сердобол»: село Сердоболь (ныне Сортавала в Карелии) или урочища с похожим именем. В этом случае фамилия указывает на выходца из этих мест: человек получил прозвище Сердобольский, а затем и фамилию, по месту жительства. Подтверждением служит то, что в дворянских родословных книгах конца XVIII — XIX века встречаются записи о Сердобольских, связанных с поместьями в центральных губерниях, где такие топонимы фиксировались.

Менее убедительна версия о прямом прозвище Сердобол без географической привязки. В крестьянской среде прозвища давали по внешности, профессии или поведению, но форма на -ский для простых сословий нетипична — она скорее характерна для шляхты или духовенства. Поэтому, если предок не был священником (которым тоже могли дать фамилию по семинарскому обычаю), то связь с селом или городом выглядит правдоподобнее.

Словообразовательный разбор: корень «серд-» (от «сердце»), соединительная гласная «о», корень «-бол-» (от «болеть», «боль»). Буквально — «тот, у кого сердце болит за других». Фамилия не имеет отношения к сердобольским домам призрения — те получили название от того же корня, но позже. Носительницы фамилии Сердобольская в XIX веке могли быть дворянками, реже — дочерьми священников, а географически фамилия чаще встречалась в Тверской, Ярославской и Петербургской губерниях.